Este 22 de abril de 2021 pasará a la historia como el inicio de una nueva participación del Primer Campeón de Colombia en la Conmebol Libertadores. Para el León será la presencia número 13 en el certamen continental, siendo las semifinales de 2013 la mejor participación hasta el momento.
Con la alegría que representa volver a la competencia más importante de Sudamérica después de tres años, el Cardenal iniciará su camino sobre las 9:00 p.m. en el estadio Metropolitano de Barranquilla visitando al Junior por la Fecha 1 de la Fase de Grupos, posteriormente completará el calendario enfrentando a Fluminense de Brasil y River Plate de Argentina con la firme intención de avanzar en grupo D del cual hace parte y así hacerse a uno de los dos cupos para estar entre los 16 mejores equipos del continente.
Históricamente el Expreso Rojo ha logrado participaciones importantes en este campeonato, llevando el nombre de Independiente Santa Fe de Bogotá a ser respetado y reconocido en Sudamérica y el mundo entero.
El debut del León en esta edición 2021 propone un rival conocido, el Junior de Barranquilla que accedió tras superar las fases clasificatorias y posteriormente en el sorteo fue ubicado en el Grupo D.
Ante Junior de Barranquilla será el primer partido por Copa Libertadores, el único enfrentamiento por torneos Conmebol fue el la Copa Sudamericana de 2018.
Santa Fe en la historia de la Conmebol Libertadores:
| 98 PJ | 39 G | 25 E | 34 P | 134 GF | 119 GC | 48,3 % REND |
Santa Fe en condición de visitante:
| 49 PJ | 15 G | 7E | 27 P | 60 GF | 81 GC | 35,4 % REND |
Antecedentes frente a equipos colombianos en Libertadores:
| 10 PJ | 5 PG | 4 PE | 1 PP | 14 GF | 5 GC | 63,3 % REND |
El Primer Campeón en Libertadores ante equipos colombianos:
| 5 G | 3 PG | 1 PE | 1 PP | 8 GF | 3 GC |
Santa Fe jugando en el Metropolitano:
| 57 PJ | 6 PG | 18 PE | 33 PP | 51 GF | 105 GC | 21,1 % REND |
